2021美国临床肿瘤学会（ASCO）上，一项索凡替尼治疗胰腺来源神经内分泌瘤（p-NET）的SANET-p研究公布了最新亚组数据，结果显示无论Ki-67表达水平或基线CgA水平如何，索凡替尼在晚期、进展性、中高分化p-NET的患者中均显著获益。此外，另一项索凡替尼治疗美国NET患者I期研究的中期分析数据也精彩亮相。“医学界” 特邀复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授就相关研究结果进行解读，以飨读者。
图1. 2021ASCO大会SANET-p研究摘要（摘要号：4111）
SANET-p研究：索凡替尼是治疗p-NET拥有确证性证据的全球首个中国创新药物
SANET-p研究是一项在中国开展的索凡替尼治疗G1/G2级晚期胰腺神经内分泌瘤的III期研究，于2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布中期分析成果，并同步于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表[1]，结果表明，相比安慰剂，索凡替尼组能显著延长患者的中位无进展生存期（mPFS）（13.9个月 vs 4.6个月）（HR=0.34；95%CI 0.21-0.55；P<0.0001）（由盲态独立阅片委员会评估），显著降低疾病进展风险达66%，且安全性良好，患者耐受性好。虞教授强调，p-NET G1/G2级恶性程度较低，患者生存时间相对较长，经索凡替尼治疗后，生存期还能得到如此大程度的提升，研究结果具有一定意义。
图2. SANET-p研究设计（2021 ASCO摘要）
同时，索凡替尼ORR高达19.2%，显著优于安慰剂2%，是既往p-NET治疗药物依维莫司（ORR：4.8%）、舒尼替尼（ORR：9.3%）及奥曲肽（ORR：2.4%）获益的数倍，在p-NET治疗史上可谓冠绝群雄。ORR的高度提升，为索凡替尼强效肿瘤退缩效果打下坚实的基础，84%的患者实现肿瘤退缩获益，68%的患者肿瘤缩小超过10%（与基线相比）。虞教授表示，索凡替尼显著的肿瘤退缩效果将为外科新辅助以及转化治疗创造巨大应用潜力，而这也是索凡替尼在晚期p-NET治疗中获得成功之后的必经之路，并且将会对整个p-NET治疗格局产生重要影响。
SANET-p亚组分析荣登ASCO：索凡替尼再创PFS、ORR获益新高
2021ASCO会议公布了SANET-p研究的亚组分析结果（摘要号：4111） [2]，报告中将不同Ki-67表达水平（<3％、3-10％、> 10％）及不同基线CgA水平[≤2 × 正常上限（ULN）、>2 × ULN]分层，对PFS、客观缓解率（ORR）进行事后分析。虞教授指出，Ki-67为细胞增殖指数，该指数增高与NET患者更具侵袭性的临床病程和更差的预后有关。CgA没有Ki-67应用广泛，但作为神经内分泌肿瘤（NENs）的最佳标志物，其水平与患者的肿瘤负荷、预后及存活率密切相关。
该亚组分析结果显示，相较于安慰剂组，索凡替尼能显著延长Ki-67 3%-10%和Ki-67>10％亚组的中位PFS，Ki-67<3％亚组的PFS数值获得改善（表1）。索凡替尼组中三个亚组的ORR均显著优于安慰剂组，分别为23.1%，20%，12.5%，尤其值得关注的是，在三个不同Ki-67指数亚组中，索凡替尼组肿瘤退缩患者比例均高于安慰剂组，且效果相当，对于Ki-67<20%的p-NET患者，索凡替尼组肿瘤退缩患者比例在Ki-67<3%亚组占69.23%，Ki-67 3%-10% 亚组占69.33%， Ki-67 >10%亚组占68.75%（表2）。
表1. SANET-p研究Ki-67亚组的PFS结果
表2. SANET-p研究Ki-67亚组的肿瘤退缩数据
基于CgA分层的亚组分析结果显示，索凡替尼显著延长CgA>2 × ULN亚组的中位PFS，CgA ≤2 × ULN亚组中位PFS数值获得改善（表3）。
表3. SANET-p研究基线CgA水平亚组的PFS结果
经索凡替尼治疗后，CgA≤2 × ULN 和> 2 × ULN组患者的ORR分别高达18.9%和21.4%，相比依维莫司、舒尼替尼、奥曲肽同样都有数倍的获益优势。基于CgA分层的两个亚组中，索凡替尼组的肿瘤退缩患者比例均高于安慰剂组，实现肿瘤缩小超过10%的患者比例也均高于安慰剂（表4）。虞教授强调，整体而言，索凡替尼能够在生物学行为比较温和的p-NET中获得较好的疗效数据，这也体现出它的强效特性，对于临床意义深远，尤其用于术前转化治疗具有重要价值。
表4. SANET-p研究基线CgA水平亚组的肿瘤退缩数据
该事后分析结果说明，索凡替尼对于不同Ki-67指数与基线CgA水平的晚期胰腺神经内分泌瘤均有显著疗效。且事后分析的结果与SANET-p初次分析结果一致，在主要亚组中都观察到了索凡替尼带来的改善效果。
SANET-p研究：索凡替尼疗效良好，有一定应用前景
虞教授进一步补充道，索凡替尼的研发之路历经14载，可谓步步论证，层层推进，最后才得以落地开花，惠及民生，实属国产原研药物的骄傲。SANET-p研究评估了索凡替尼在晚期p-NET患者中的应用，大多数患者（85%以上）病理分级为G2，（95%以上）转移至肝脏，并累及多脏器，三分之二的患者曾接受过晚期的抗肿瘤治疗。尽管入组人群处于晚期且肿瘤负荷明显，但索凡替尼仍取得了令人惊喜的疗效，提示索凡替尼可能是侵袭性p-NET患者的有利选择。且SANET-p基于中期分析达到PFS这一预设主要疗效终点而提前终止研究，并基于其重磅成果已经提交了新药上市申请，即将获批。
本次ASCO大会公布了该研究基于Ki-67指数和基线CgA水平分层的PFS、ORR以及肿瘤退缩的亚组分析数据，不仅获得了优于既往p-NET治疗药物的mPFS（16.6个月），ORR（23.1%）获益更是再次创下p-NET治疗史的新高度，并且所有亚组都具有显著的肿瘤退缩效果，能有效降低p-NET患者肿瘤负荷，有一定新辅助和转化治疗潜力。
图3. 索凡替尼用于美国NET患者的I期研究设计（2021ASCO摘要）
本次ASCO会议还公布了一项索凡替尼用于美国NET患者I期研究的中期分析数据（摘要号：4114）[3]共入组了32例NET患者（ep-NET和p-NET各占16例），总人群的ORR为12.5%，DCR高达90.6%，中位PFS长达11.5个月，11个月的PFS率达55.6%，即超过一半的患者在11个月内不会发生疾病进展和死亡。总之，这项研究再次验证了针对晚期神经内分泌瘤的患者，索凡替尼具有强效的抗肿瘤活性和可控的安全性，与SANET-p及SANET-ep研究结果保持一致。
基于该研究和两项成功的中国III期研究，索凡替尼也提交了在美国的新药上市申请。这意味着索凡替尼不仅立足本土能为中国患者带来治疗新契机，并且凭借其独特的抗血管生成和免疫调节的独特作用机制，在NET治疗领域一路高歌猛进，走出国门，进军美国，已经逐步开展全球化征程的战略部署，有望成为国际化的创新治疗药物。
图4. 索凡替尼的疗效数据
教授，主任医师，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院副院长
上海市胰腺肿瘤研究所所长
复旦大学胰腺肿瘤研究所所长
国家杰出青年科学基金获得者
国家科技部“中青年科技创新领军人才”
国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”
全国五一劳动奖章获得者
上海市领军人才、上海工匠、上海市五一劳动奖章获得者
复旦大学首届“名医工程” 入选者
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员
CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长
中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员
中国医师协会胰腺病专业委员会委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会常务委员
美国外科医师学院Fellow（ FACS ）
主持国家自然基金中德国际重点合作项目1项、国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目12项；总计获得科研经费3000余万元。
以通讯作者在J Clin Oncol、GUT、Ann Surg、Cell Res、Autophagy、Clin Cancer Res、Cancer Res等国际权威期刊发表SCI论文160余篇，总IF＞650，单篇论著最高IF：32.9。
参考资料：
[1] Xu J, Shen L, Bai C, et al. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrinetumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3study. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499.
[2] Yu XJ, Xu J, Shen L, et al. Surufatinib demonstrated benefit irrespective of Ki-67expression levels or baseline CgA in patients with advanced, progressive,well-differentiated pancreatic NETs. 2021 ASCO.Abstract 4111.
[3] Paulson S, Li D, Sung M, et al. Interim Analysis Results of Surufatinib in USPatients with Neuroendocrine Tumors (NETs). 2021 ASCO. Abstract 4114.
